在生物医学研究中，小鼠模型是研究人类疾病的关键工具。越来越多的研究表明，小鼠的遗传背景对实验结果有着深远影响。这种差异不仅影响小鼠的表型，还可能改变实验结果的可靠性和可重复性。今天，集萃ob电竞官网入口 就从同一背景不同亚系及基因编辑小鼠为例，探讨遗传背景对小鼠代谢功能的影响。

什么是小鼠模型的“遗传背景”？

DNA显性表观遗传病规律性游戏 背景（genetic background）在DNA显性表观遗传病规律性学手指学习目标DNA或突然变化位点除此之外的全DNA组DNA显性表观遗传病规律性分为，涵盖其他DNA的DNA型、非数字干预队列及复染质设计等。这种因素分析可进行DNA互作（epistasis）或表观DNA显性表观遗传病规律性呈现等机能导致既定表型的把你想表达出来。

测试小鼠显性基因经验调查的奠基石人是1克拉伦斯·库克·利特尔（Clarence Cook Little）。19010年，他在哈弗社会威廉·卡斯尔（William Castle）测试室准备了小鼠显性基因学调查，认知到时候小鼠行为的显性基因异质性会使得测试最后基因变异。为的控制此种函数，他谈到顺利通过近交扦插繁殖加入显性基因均一的品系。饱经八年奋斗（1909-1915），利特尔微商团队开始栽培出正式启动近交系小鼠品系—DBA。此种突破点象征着测试两栖动物显性基因质量标准化化调查的英国光荣革命。

事后的研究证明，差距遗传性性题材的小鼠绘图在神经系统、代谢率及免疫检测性能上发生相关系数差距。不错小心的是，即使是是同一时间近交品系，因常期分育也应该因遗传性性漂变形成亚系变化。先进典型的例证如C57BL/6J与C57BL/6N。

C57BL/6J与C57BL/6N代谢表型差异

• C57BL/6J (B6J)：194八年由加拿大杰克森科学试验室（Jackson Laboratory）入选C57BL/6参与引进并被命名。

  
  

• C57BL/6N (B6N)：195在一年，芬兰国立干净卫生探讨院（NIH）从杰克森实践室引用了C57BL/6J第52代，并从转变成亚系。

  
  

然而遗传的后台的高度差不多，不同亚系仍存有另一个单核心苷酸多态性位点，等等距离导致了分解涉及基因遗传的展现和效果。

早期研究发现，B6J小鼠存在烟酰胺核苷酸转氢酶（Nnt）基因的外显子缺失，导致其在给予高脂饮食（HFD）后表现出更高的血糖水平、胰岛素分泌受损、更严重的肝脏脂肪变性和氧化应激损伤。相比之下，B6N小鼠的Nnt基因完整，表现出更好的血糖耐受性和胰岛素敏感性^[1]。

随着研究的深入，人们发现仅凭Nnt错义突变并不能完全解释两亚系的代谢表型差异。HFD和对照饮食（CD）下B6J与B6N小鼠的表型及RNA测序对比研究发现，包括Ide、Adss2、Entpd4、Wdfy1、Dynlt1在内的多个基因的表达水平存在差异，并伴随体重、脂肪重量、糖脂代谢及能量消耗等多方面变化^[2]，如B6N小鼠对高卡路里饮食刺激表现出更高的体重增加和脂肪积累敏感性（图1），其瘦素和胰岛素水平动态以及能量代谢水平也存在显著不同（图2）。

图1. HFD/CD养殖技术环境下，B6J/B6N小鼠的标准体重及人体脂肪量

图2. HFD/CD喂养必要条件下，B6J/B6N小鼠的瘦素/胰岛素程度及人体脂肪产生程度

基于小鼠模型不同遗传背景的基因编辑产生的代谢功能影响（BKS-db/B6-db）

随着基因工程小鼠技术的进步，研究者开始关注在不同遗传背景上进行相同基因编辑所产生的表型差异。这类研究不仅有助于深入理解基因功能差异（例如，不同遗传背景下EGFR基因的缺失，会导致不同程度的仔鼠死亡^[3]），也催生了具有不同代谢表征的动物模型，如BKS-db/B6-db小鼠。

db小鼠的突变基因（db, Lepr基因的突变）最早于1966年在C57BL/KsJ近交系小鼠中被发现。该突变由单隐性基因引起，导致小鼠出现肥胖和糖尿病症状。对Lepr<db>基因在B6和BKS遗传背景中差异的研究始于上世纪70年代^[4]，Coleman等人发现：

• 在C57BL/6J（BL/6）的经验下，Lepr<db>的转变产生非常严峻肥嘟嘟、轻微萄葡糖耐受性劣质、不久高朝血糖和非常严峻高胰岛素血症。胰岛β癌细胞行为为代偿性发炎肥大，无比较明显衰老，不使未来血糖近于零复原平常，小鼠蓄电量以上2年。
• 而C57BL/KsJ（BL/Ks）视频经验下，同样的转变导至重要心脏病，伴随有胰岛痿缩和β细胞系膜受损。转变小鼠的胰岛β细胞系膜在12-16周龄时已停分裂繁殖，之后有受损和胰岛素合成少，结果会致重要心脏病，小鼠质保期延长至5-15个月。还有，C57BL/KsJ（BL/Ks）视频经验下的心脏病小鼠还表现形式出多个消息队列症，如附近运动神经相关问题、微微淋巴管相关问题、肾小球滤过性能阻碍和抗体分手后复合物火成岩等（表1），为模拟网临床医学心脏病泛微淋巴管症状消息队列症保证了更好的探究型号。

表1. C57BL/KsJ-db2J和C57BL/6J-db2J品系小鼠的最低值标准体重和血糖和胰岛素密度

运用基因遗传遗传复制粘贴工艺设备和胚胎注入工艺设备，集萃ob电竞官网入口 成功失败地在BKS后台上融合了Lepr基因遗传遗传突然变化小鼠建模（BKS-db，品系偏号T002407）。该建模具重要特证：5周龄身高重要提升，4~8 周龄是血糖快上升期，8周龄后血糖更为稳定的发病原因技术水平的特证（图3，图4）。

图3. BKS-db小鼠权重能力

图4. BKS-db小鼠血糖平均水平

遗传背景与基因编辑助力糖尿病肾病动物模型的临床转化

糖尿病肾病（DN）是全球人类终末期肾病的主要原因，影响20%-50%的糖尿病患者。然而，常见的DN小鼠模型常面临临床病理进展差异大，复杂因素难以模拟等问题[5]。在肾病研究中，尽管C57BL/6品系被普遍采用，但该背景小鼠对糖尿病肾病具有一定抗性，通常表现为轻度白蛋白尿和轻微的病理学变化^[6]。

为更好地模拟人类DN的临床特征，集萃ob电竞官网入口 利用基因编辑技术，培育出BKS-Nos3基因敲除小鼠，并将其与BKS-db小鼠杂交，成功获得BKS-db；Nos3基因敲除小鼠（BKS-db-eNOS KO，品系编号T053852）。

内皮型一硫化氮合酶（eNOS）由Nos3人类dna商品编码，是催化剂的效果一硫化氮（NO）产生的为重要酶。eNOS在确保动脉淋巴管性能、保护区动脉淋巴管内皮、调整动脉淋巴管生物技术学及及参与性动脉淋巴管新学生和影响处理中展现为重要效果。Nos3人类dna敲除引起小鼠eNOS没有和混身性强舒张压。在Lepr基因变异的高血糖的风险小鼠中对接Nos3缺损（eNOS没有），就能融合速度高血糖的风险肾病的进度并增重其难治情况。肾脏病理学脱色的剂（图5）展示BKS-db; Nos3-KO小鼠较BKS-db小鼠更早出来肾小球和肾小管间质影响（PAS脱色的剂）及黏胶纤维化（Masson脱色的剂）。同时，尿白血清/肌酐比率（UACR）探测也声明了其肾脏性能磨损的确定性增重（图6）。

图5. 12周龄BKS-db小鼠及8周龄BKS-db；Nos3-KO小鼠肾脏PAS及Masson染色的后果

图6. BKS、BKS-db、BKS-db；Nos3-KO小鼠UCAR程度

由此可见所论，隐性DNA历史游戏背景在小鼠模形中扮作着至关更重点的职业。如果是统一品系的各种亚系，也将会因微细的隐性DNA不一致性（如四核cpu苷酸多态性）或DNA呈现关卡的不一致性，促使相关系数的新陈代谢特点表型不一致性。由此，在会选择检测小鼠时，以便清晰其正确的亚系历史游戏背景，这相对保障检测报告单的为准性、可重叠性各种临床护理生成设计的耐用性至关更重点。

参考文献

[1] Exp Anim. 2021 May 13;70(2):145-160.[2] PLoS One. 2022 Dec 22;17(12):e0271651.[3] Science. 1995 Jul 14;269(5221):230-4. [4] Diabetes. 1981 Dec;30(12):1029-34.[5] Nat Rev Nephrol. 2018 Jan;14(1):48-56.[6] Kidney Int. 2022 Jul;102(1):38-44.