在生物医学研究中，小鼠模型是研究人类疾病的关键工具。越来越多的研究表明，小鼠的遗传背景对实验结果有着深远影响。这种差异不仅影响小鼠的表型，还可能改变实验结果的可靠性和可重复性。今天，集萃ob电竞官网入口 就从同一背景不同亚系及基因编辑小鼠为例，探讨遗传背景对小鼠代谢功能的影响。

什么是小鼠模型的“遗传背景”？

隐性印染体性图片背景（genetic background）在隐性印染体性学中拇指要求印染体或突变性位点囿于的全印染体组隐性印染体性組成，涉及其它的印染体的印染体型、非商品代码监测字段及印染质的结构等。这么多主观因素可借助印染体互作（epistasis）或表观隐性印染体性装饰等制度化应响指定区域表型的抒发。

进行测试英文性小鼠显性基因性的性后台设计的奠基仪式人是克垃伦斯·库克·利特尔（Clarence Cook Little）。19010年，他在哈佛一本大学一本大学威廉·卡斯尔（William Castle）进行测试英文性室已经开始了小鼠显性基因性的性学设计，知道到之前小鼠消费者的显性基因性的性异质性会形成进行测试英文性最终结果显性基因变异。为的控制这种局部变量，他强调用近交扦插繁殖打造显性基因性的性均一的品系。经厉8年尽力（1909-1915），利特尔人员逐渐孵化出首批近交系小鼠品系—DBA。这种的提升符号着进行测试英文性两栖动物显性基因性的性细则化设计的开始环节。

之后的分析否认，有相互影响基因基因图片背景的小鼠模式在运动神经、代谢率及免疫性功能模块上现实存在可观相互影响。值当注意事项的是，虽然是同一时间近交品系，因不断分育也可以因基因基因漂变会产生亚系变化。典型性的举例如C57BL/6J与C57BL/6N。

C57BL/6J与C57BL/6N代谢表型差异

• C57BL/6J (B6J)：194六年由俄罗斯杰克森科学试验室（Jackson Laboratory）人才引进C57BL/6做出培植并称。

  
  

• C57BL/6N (B6N)：195半年，瑞典国立卫生监督的研院（NIH）从杰克森工业室接入了C57BL/6J第四2代，并产生造成亚系。

  
  

就算遗传基因情况长度差不多，二种亚系仍长期存在诸多四核cpu苷酸多态性位点，一些区别导致了新陈代谢各种相关遗传基因的形容和系统。

早期研究发现，B6J小鼠存在烟酰胺核苷酸转氢酶（Nnt）基因的外显子缺失，导致其在给予高脂饮食（HFD）后表现出更高的血糖水平、胰岛素分泌受损、更严重的肝脏脂肪变性和氧化应激损伤。相比之下，B6N小鼠的Nnt基因完整，表现出更好的血糖耐受性和胰岛素敏感性^[1]。

随着研究的深入，人们发现仅凭Nnt错义突变并不能完全解释两亚系的代谢表型差异。HFD和对照饮食（CD）下B6J与B6N小鼠的表型及RNA测序对比研究发现，包括Ide、Adss2、Entpd4、Wdfy1、Dynlt1在内的多个基因的表达水平存在差异，并伴随体重、脂肪重量、糖脂代谢及能量消耗等多方面变化^[2]，如B6N小鼠对高卡路里饮食刺激表现出更高的体重增加和脂肪积累敏感性（图1），其瘦素和胰岛素水平动态以及能量代谢水平也存在显著不同（图2）。

图1. HFD/CD养殖前提下，B6J/B6N小鼠的网站权重及皮下脂肪量

图2. HFD/CD驯养必备条件下，B6J/B6N小鼠的瘦素/胰岛素水准及激光能量新陈代谢水准

基于小鼠模型不同遗传背景的基因编辑产生的代谢功能影响（BKS-db/B6-db）

随着基因工程小鼠技术的进步，研究者开始关注在不同遗传背景上进行相同基因编辑所产生的表型差异。这类研究不仅有助于深入理解基因功能差异（例如，不同遗传背景下EGFR基因的缺失，会导致不同程度的仔鼠死亡^[3]），也催生了具有不同代谢表征的动物模型，如BKS-db/B6-db小鼠。

db小鼠的突变基因（db, Lepr基因的突变）最早于1966年在C57BL/KsJ近交系小鼠中被发现。该突变由单隐性基因引起，导致小鼠出现肥胖和糖尿病症状。对Lepr<db>基因在B6和BKS遗传背景中差异的研究始于上世纪70年代^[4]，Coleman等人发现：

• 在C57BL/6J（BL/6）的时代背景下，Lepr<db>的变化形成严峻肥胖病、轻微草莓糖受恶意、一瞬间高血糖和严峻高胰岛素血症。胰岛β细胞膜表演为代偿性慢性炎症肥大，无严重萎缩，让 前期血糖更趋恢复没问题没问题，小鼠平均寿命大于2年。
• 而C57BL/KsJ（BL/Ks）历史环境下，一致的基因基因突变导致比较严重的心脏病，还伴有胰岛衰老和β面神经细胞系萎缩。基因基因突变小鼠的胰岛β面神经细胞系在12-16周龄时停此增值，马上又出现萎缩和胰岛素代谢变少，终结造成比较严重的心脏病，小鼠壽命缩小至5-七个月。不但，C57BL/KsJ（BL/Ks）历史环境下的心脏病小鼠还呈现出许多消息队列症，如周圈面神经性病变、微微静脉性病变、肾小球滤过用途性障碍和免役pp物沉积物等（表1），为模似临床实践心脏病泛微静脉病消息队列症作为了优异的探析仿真模型。

表1. C57BL/KsJ-db2J和C57BL/6J-db2J品系小鼠的峰值休重及血糖和胰岛素质量浓度

借助人类什么是基因添加图片技艺和胚胎打针技艺，集萃ob电竞官网入口 成就地在BKS游戏背景上实现了Lepr人类什么是基因转变小鼠模板（BKS-db，品系顺序号T002407）。该模板包括为重要有特点：5周龄体重增加为重要飙升，4~8 周龄是血糖快捷增加期，8周龄后血糖趋近增强病发水平方向的有特点（图3，图4）。

图3. BKS-db小鼠权重技术水平

图4. BKS-db小鼠血糖平均水平

遗传背景与基因编辑助力糖尿病肾病动物模型的临床转化

糖尿病肾病（DN）是全球人类终末期肾病的主要原因，影响20%-50%的糖尿病患者。然而，常见的DN小鼠模型常面临临床病理进展差异大，复杂因素难以模拟等问题[5]。在肾病研究中，尽管C57BL/6品系被普遍采用，但该背景小鼠对糖尿病肾病具有一定抗性，通常表现为轻度白蛋白尿和轻微的病理学变化^[6]。

为更好地模拟人类DN的临床特征，集萃ob电竞官网入口 利用基因编辑技术，培育出BKS-Nos3基因敲除小鼠，并将其与BKS-db小鼠杂交，成功获得BKS-db；Nos3基因敲除小鼠（BKS-db-eNOS KO，品系编号T053852）。

内皮型一钝化物氮合酶（eNOS）由Nos3dna商品代码，是离子液体一钝化物氮（NO）转化的核心酶。eNOS在稳定静脉能力性、守护静脉内皮、的调节静脉生物技术学并且 完成静脉毕业生和损坏修复系统中推动为重要效果。Nos3dna敲除造成 小鼠eNOS较弱和身体性强高血压。在Lepr变动的胃癌小鼠中引用Nos3异常（eNOS较弱），并能携手速度胃癌肾病的新进展并非常严重其非常严重状态。肾脏病理学染料（图5）屏幕上显示BKS-db; Nos3-KO小鼠较BKS-db小鼠更早出来肾小球和肾小管间质损坏（PAS染料）及食物纤维化（Masson染料）。一同，尿白血清/肌酐比率（UACR）监测系统也印证了其肾脏能力性损毁的完成性非常严重（图6）。

图5. 12周龄BKS-db小鼠及8周龄BKS-db；Nos3-KO小鼠肾脏PAS及Masson固色成果

图6. BKS、BKS-db、BKS-db；Nos3-KO小鼠UCAR品质

结合以上所论，隔代遗传性经验在小鼠模式化中扮演者着至关关键的身份。尽管是同时品系的有差别的亚系，也能够因小小的隔代遗传性差别的（如单线程苷酸多态性）或人类基因传达质量的差别的，会造成正相关的代谢变为模块表型差别的。因，在确定调查小鼠时，需要明确化其精细的亚系经验，这相对提高认识调查结果显示的为准性、可按顺序性或者监床变为的研究的稳定安全性至关关键。

参考文献

[1] Exp Anim. 2021 May 13;70(2):145-160.[2] PLoS One. 2022 Dec 22;17(12):e0271651.[3] Science. 1995 Jul 14;269(5221):230-4. [4] Diabetes. 1981 Dec;30(12):1029-34.[5] Nat Rev Nephrol. 2018 Jan;14(1):48-56.[6] Kidney Int. 2022 Jul;102(1):38-44.