PD1人源化模型
PD1(programmed cell death 1)是程度性组织神经体内部生亡肾上腺素受体1，是属于免役检测系统性球球蛋白酶超皇室家庭I型跨膜糖球蛋白酶，都是种注重的免役检测系统性可以调节大分子，为CD28超皇室家庭团员。以PD1为靶点的免役检测系统性的调节打败恶性癌症、抗染病、抗内在免役检测系统性性疫情及部位种植孤立表现等均有注重的实际意义。大批探讨可确认，恶性癌症微环镜中的恶性癌症组织神经体内部表明PDL1呈现量增强，时候与碱化的T组织神经体内部上的PD1配合，传导负管控信息，有利于恶性癌症抗原炎症因子聊天T组织神经体内部的凋亡或技能器官衰竭，才能可以调节免役检测系统性表现，接着有利于恶性癌症组织神经体内部的肇事逃逸。用表面抗原恰恰能阻隔PD1/PDL1信息信号通路不谏为恶性癌症免役检测系统性手段的經典手段[1-3]。
构建策略：集萃ob电竞官网入口 将BALB/c及C57BL/6小鼠的PD1细胞外部分替换为相应的人源片段，完整保留了小鼠PD1的胞内部分，成功构建了PD1单人源化小鼠模型，包括单人源化小鼠BALB/c-hPD1及C57BL/6-hPD1和双人源化小鼠模型BALB/c-hPD1/hPDL1及C57BL/6- hPD1/hPDL1。PD1人源化小鼠模型是人PD1抑制剂药效评价及安全性评价的理想动物模型。
1. C57BL/6-hPD1：KEYTRUDA®药效实验
在B6-hPD1小鼠皮下接种MC38肿瘤细胞系后测试不同剂量的抗人PD1抗体KEYTRUDA®（Pembrolizumab）的肿瘤抑制药效。
KEYTRUDA®（Pembrolizumab）：默沙东公司上市抗肿瘤药物，抗人PD1抗体。
左图：小鼠恶性肿瘤出现等值线 右图：小鼠重量发生改变等值线
基于B6-hPD1小鼠皮下接种MC38模型的体内药效试验(KEYTRUDA®)。将对数生长期的小鼠结肠癌细胞MC38接种至6-8周龄的B6-hPD1人源化小鼠皮下，待肿瘤生长至平均体积约100 mm3时随机分为Vehicle（对照）组，KEYTRUDA® 1 mg/kg组，KEYTRUDA® 3 mg/kg组及KEYTRUDA®10 mg/kg组（n=8），并使用相应剂量的药物进行治疗。每3天给药1次，共给药6次。数据以Mean ± SEM形式呈现。
结果显示：不同剂量的KEYTRUDA®给药对肿瘤生长抑制程度不同，10 mg/kg组肿瘤抑制效果最明显（TGI=94.1%），剂量1 mg/kg及3 mg/kg三组肿瘤体积接近，TGI分别为83.7%和85.5%（左图）。五组小鼠体重变化趋势接近（右图）。
结果证明： B6-hPD1小鼠是评估人PD1抗体药效的理想动物模型。
2. BALB/c-hPD1/hPDL1：KEYTRUDA®药效实验
在BALB/c-hPD1/hPDL1小鼠皮下接种CT26-hPDL1(Tg)-mPDL1(KO)肿瘤细胞系后测试抗人PD1抗体KEYTRUDA®（Pembrolizumab）肿瘤抑制药效。
KEYTRUDA®（Pembrolizumab）：默沙东公司上市抗肿瘤药物，抗人PD1抗体。
小鼠肉瘤种子发芽弧线
于BALB/c-hPD1/hPDL1小鼠皮下接种CT26-hPDL1(Tg)-mPDL1(KO)模型的体内药效实验。将对数生长期的小鼠结肠癌细胞CT26-hPDL1(Tg)-mPDL1(KO接种至6-8周龄BALB/c-hPD1/hPDL1小鼠皮下，待肿瘤生长至平均体积约100 mm3左右时随机分为PBS组，Keytruda(0.3 mpk)，Keytruda(1 mpk)、Keytruda(3 mpk)给药组 (n=8)，并使用相应的药物进行治疗，每周给药2次，共给药6次。数据以Mean ± SEM形式呈现。
结果显示： Keytruda(0.3 mpk)，Keytruda(1 mpk)、Keytruda(3 mpk)给药组的肿瘤体积抑制率（TGI）分别为43.49%、57.74%、64.67% 测试抗体均对肿瘤的生长有显著抑制作用，并具有一定的剂量梯度依赖。
结果表明：BALB/c-hPD1/hPDL1小鼠可以用来评价抗人PD1抗体、抗人PDL1抗体及联合给药的抗肿瘤作用。
参考文献
[1] PD1 Blockade with Cemiplimab in Advanced Cutaneous Squamous-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2018, 26;379(4):341-351.
[2] PD1 makes waves in anticancer immunotherapy. Nat Rev Drug Discov. 2012, 11(8):601.
[3] Coexpression of Tim-3 and PD-1 identifies a CD8+ T-cell exhaustion phenotype in mice with disseminated acute myelogenous leukemia. Blood. 2011,117(17):4501-10.