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集萃ob电竞官网入口 实验小鼠

LAG3人源化模型体内药效实验

LAG3人源化模型体内药效实验

LAG3（Lymphocyte activation protein 3），淋疤结腺神经元纯化蛋清3，在纯化的T淋疤结腺神经元、B淋疤结腺神经元、自然美攻击神经元和浆神经元样树突状神经元上理解[1,2]。LAG3人类基因识别码的膜球蛋白质包括两个免疫力球球蛋白质特别家簇架构域，在架构和固色体定位系统这方面与CD4愈来愈相拟[3]，但它以更为重要的感染力与MHC II（包括阻止相匹配性复合材料体II类原子核）融入[4]，并负调控T内部的作用[5,6]。研究方案取决于，敲除LAG3染色体或内部抗体阳性传导LAG3技能表，导致人体系统或良性肿瘤中的抗原特异的CD8+T血细胞的集聚和相应技能表增多[7]。故而，恰恰能阻隔LAG3不是种潜在性的淋巴肿瘤的治疗技术。

构建策略：集萃ob电竞官网入口  通过将BALB/c及C57BL/6小鼠Lag3基因编码胞外区的部分替换为相应的人源基因序列，保留了鼠Lag3基因的胞内信号转导区，成功构建了LAG3人源化小鼠模型，包括单人源化小鼠BALB/c-hLAG3及C57BL/6-hLAG3和双人源化小鼠BALB/c-hPD1/hLAG3及C57BL/6-hPD1/hLAG3。LAG3人源化小鼠模型是人LAG3抑制剂药效评价及安全性评价的理想动物模型。


1. C57BL/6-hLAG3：mPD1和hLAG3表面抗原药用价值实验报告

在B6-hLAG3小鼠皮下组织育苗MC38肿癌细胞核系后测式抗人LAG3抗原肿癌克制药性。

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左图：小鼠良性肿瘤的生长折线  右图：小鼠斤算的变化折线

基于B6-hLAG3小鼠皮下接种MC38模型的体内药效实验。 将结肠癌细胞MC38培养至对数生长期后接种至6-8周龄的B6-hLAG3（LAG3人源化小鼠）皮下，待肿瘤生长至平均体积约90 mm3时随机分为Vehicle（对照）组、anti-mPD1单药组、anti-hLAG3单药组、anti-mPD1和 anti-hLAG3联用组（n=7），使用相应药物进行治疗。每周给药2次，共给药6次。数据以Mean ± SEM形式呈现。

结果显示：anti-mPD1单药组、anti-hLAG3单用组对肿瘤生长抑制作用小（anti-mPD1单药组TGI=19.13% , anti-hLAG3单药组TGI=21.13%），anti-mPD1和 anti-hLAG3联用组对肿瘤生长抑制作用大（TGI=40.69%）（左图），小鼠体重变化趋势一致（右图）。

结果证明：LAG3人源化小鼠是评估anti-hLAG3抗体体内药效的有力工具。


2. C57BL/6-hPD1/hLAG3：Anti-hPD1及Anti-hLAG3抗肿瘤药效

在B6-hPD1/hLAG3小鼠肉里打疫苗MC38癌肿内部系后检查抗人PD1和LAG3抵抗能力癌肿可抑制药性。

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左图：小鼠恶性肿瘤出现曲线拟合拟合；右图：小鼠标准体重发生改变曲线拟合拟合

基于B6-hPD1/hLAG3小鼠皮下接种MC38模型的体内药效实验。将结肠癌细胞MC38培养至对数生长期后接种至6-8周龄的B6-hPD1/hLAG3（PD1和LAG3同时人源化小鼠）皮下，待肿瘤生长至平均体积约80-120mm3时随机分为Vehicle组（n=7）、 anti-hPD1单药组（n=6）、anti-hPD1和 anti-hLAG3联用组（n=6），使用相应药物进行治疗。每周给药2次，共给药4次。数据以Mean ±SEM形式呈现。

结果显示：anti-hPD1单药组对肿瘤生长抑制作用小（TGI=25.64%），anti-hPD1和 anti-hLAG3联用组对肿瘤生长抑制作用大（TGI=89.29%）（左图），小鼠体重变化趋势一致（右图）。

结果证明：PD1/LAG3双人源化小鼠是评估anti-hPD1和anti-hLAG3抗体体内联合药效的有力工具。


参考资料论文资料

[1] Sierro, Sophie, Pedro Romero, and Daniel E. Speiser. "The CD4-like molecule LAG-3, biology and therapeutic applications." Expert opinion on therapeutic targets 15.1 (2011): 91-101.

[2] Goldberg, Monica V., and Charles G. Drake. "LAG-3 in cancer immunotherapy." Cancer Immunology and Immunotherapy. Springer, Berlin, Heidelberg, 2010.269-278.

[3] Triebel, Frederic, et al. "LAG-3, a novel lymphocyte activation gene closely related to CD4." Journal of Experimental Medicine 171.5 (1990): 1393-1405.

[4] Huard, Bertrand, et al. "CD4/major histocompatibility complex class II interaction analyzed with CD4‐and lymphocyte activation gene‐3 (LAG‐3)‐Ig fusion proteins." European journal of immunology 25.9 (1995): 2718-2721.