2030年7月3日，福建厦门高中吴乔专家开发团队在Nature Metabolism网上先生发表了一篇“HK1 from hepatic stellate cell–derived extracellular vesicles promotes progression of hepatocellular carcinoma”的一篇文章。该探析用到原于集萃ob电竞官网入口 的Hk1f/f（品系产品序号：T052189）和Lrat-P2A-iCre（品系产品序号：T006205）小鼠模形展开探析，根据免疫抗体荧光技能水平、GST pull-down实验英文、蛋白酶质组学进行分析等俩个技能水平的手段，体现了了肝星状生殖细胞中HK1并能 胞外囊泡产生后并能1肝癌进度的制度。同样建立到其中的一种仰制HCC进度的单质PDNPA，为HCC的方法可以提供其中的一种新手段。

1、TGF-β促纤维化过程中诱导HSCs分泌lEV HK1

为了就可以研发钎维化环节中肿瘤组织间联络，研发者在LX-2肝星状肿瘤组织中分发型别转化成了胞外大囊泡和胞外小囊泡，确定蛋清质组学定性分析一下。借助GO聚集定性分析一下挖掘HK1是TGF-β刺激作用后胞外大囊泡中相对比较聚集的蛋清中的一种。TGF-β就可以有助于小鼠肝星状肿瘤组织借助胞外大囊泡代谢量HK1。研发者凭借四氯化碳（CCl4）引导的肝钎维化小鼠建模 确定研发，挖掘钎维化伴渐渐胞外大囊泡外泌HK1。共集焦结论表现，TGF-β清理有助于了HK1从线粒体向质膜的移转。不但，咖啡因中毒理解TSG101同质性加强了胞外大囊泡中HK1的代谢量。显示HK1是借助胞外大囊泡从肝星状肿瘤组织特女性朋友代谢量的，TGF-β引导线粒体HK1搬家到质膜，而TSG101进一大步同意HK1借助胞外大囊泡代谢量。

图1.TGF-β引发肝纤维板化中lEV HK1的排出

2、HK1的棕榈酰化促进了HK1靶向质膜的分泌

调查者感觉用去棕榈酰化酶并能抑注射剂棕榈抑素B（PalmB）或TGF-β治理 并能正相关开展学习学习HK1棕榈酰化系数，而用棕榈酰化并能抑注射剂2-溴棕榈酸酯（2-BP）治理 ，则去除此之外HK1的棕榈酰化。还有，既然用TGF-β治理 ，HK1在质膜上的固定仍会被2-BP传导，而当不会TGF-β治理 时，会被PalmB开展学习学习。取决于TGF-β帮助的棕榈酰化有益于HK1从线粒体改变到质膜，再根据胞外大囊泡排泄。敲洗除棕榈酰化酶ABHD17B并能强烈开展学习学习HK1的棕榈酰化和排泄，还有就是影晌了TGF-β对HK1的帮助。对此，在肝合成纤维化过程中 中，TGF-β根据并能缓和ABHD17B根据的HK1的去棕榈酰化来有利于促进HK1的排泄。

 

图2.TGF-β诱导HK1棕榈酰化并向质膜运输

3、HCC细胞劫持来源于肝星状细胞的lEV HK1以加速糖酵解过程

探索者对CCLE来介绍会呈现，肝肿瘤神经血受损组织系表述的HK1技术水平相对应较低。凡此种种，利用共焦聚考察及对肝癌为重要性整治来科学实验会呈现，HCC神经血受损组织系中的HK1蛋清机会都是身体表述的，反而來来自对肝星状神经血受损组织系排泌的lEV HK1的摄入。由于HK1在糖酵解中的为重要目的，创作者探索会呈现Huh7和HepG2神经血受损组织系萄葡糖降解和胞外过酸率（ECAR）清晰增加的现状在HK1敲除的情形下沒有有。当自己表述HK1时，会不断提高Huh7和HepG2神经血受损组织系萄葡糖摄入量、ECAR的专业能力同时神经血受损组织系增值能力情形。凡此种种，用糖酵解治理和改善剂处置Huh7和HepG2神经血受损组织系时，lEVs不再是增强神经血受损组织系增值能力。呈现肝星状神经血受损组织系宣泄的HK1利用糖酵解重程序语言增强HCC神经血受损组织系的增值能力。

 

图3.HCC组织内部劫持來来自于肝星状组织内部的lEV HK1以推动糖酵解

4、HSC衍生的lEV HK1促进小鼠模型中的HCC进展

从而进每一步生命的进化lEV HK1与HCC左右的的关系，创作者对小鼠肝癌建模根据探析，出现lEV HK1差喜欢的人有利于肺脏肺脏癌肿植物生长期，如果伴近年来Ki67的蛋清能力变高。根据对Hk1f/f与Gfap-Cre的小鼠根据杂交种，获得在肝星状受损细胞膜中 特喜欢的人敲除Hk1的小鼠（Hk1f/f；Gfap-Cre），其肺脏肺脏癌肿植物生长期及HK1和Ki67描述受遏制。再者，探析者出现肝星状受损细胞膜种类的HK1能明显的有利于肝癌的肺脏转出，且转出组织机构中的HK1描述变高，表达lEV HK1能够有利于肺脏肺脏癌肿的进行。

图4.有所差异條件诱惑的小鼠绘图证明材料了lEV HK1在增进HCC突破中的用途

5、Nur77抑制HSC分泌lEV HK1以抑制肝癌的发展进程

据报道，孤核受体Nur77可抑制TGF-β诱导的纤维化。研究者通过将Nur77转染到LX-2细胞中证实了这一点。Nur77能够上调ABHD17B表达，敲除Nur77或敲除ABHD17B后，lEV  HK1的分泌增多且棕榈酰化增强。表明Nur77抑制lEV HK1棕榈酰化以阻碍 HK1的分泌。研究者利用不同蛋白激酶的抑制剂处理LX-2细胞，发现PI3K-Akt途径的抑制剂LY294002能阻断TGF-β诱导的Nur77的降解。此外，当HK1在肝星状细胞中被特异性敲除时，Nur77的缺失不再影响肿瘤生长。表明Nur77通过抑制肝星状细胞分泌lEV HK1，从而抑制肝癌的发展进程。

 

图5.Nur77减弱HSC排出lEV HK1

6、小分子PDNPA靶向Nur77以抑制lEV HK1的分泌

分析者凭借需求挖掘小分子式类化合物PDNPA能与Nur77配体运用域运用，从此阻拦了Akt与Nur77的彼此效果，还有有明显处理TGF-β减小的Nur77蛋清技术，促使HK1的外泌。前者PDNPA在基因组和蛋清技术上恢复过来了ABHD17B的表示，所以阻拦了TGF-β诱骗的HK1棕榈酰化和分秘。在小鼠肝上皮受损肿瘤细胞癌3d模型中，PDNPA并能有明显减小恶性癌症人数及恶性癌症组识中HK1和Ki67的表示。在肝星状上皮受损肿瘤细胞中 特异形刪除Nur77后，PDNPA效果被削减。往往，PDNPA诱骗的Nur77表示的增高凭借促使肝星状上皮受损肿瘤细胞分秘lEV HK1所以促使肝癌的的发展的进程。

图6.PDNPA介导Nur77的表达方式以抑制作用lEV HK1的排泄

结论

以上的科学探讨表述，在肝玻璃纤维化流程中，肝星状组织中TGF-β能依据PI3K-Akt有效性途径成脂型Nur77生物降解，使得ABHD17B的表示深受缓和，对此激发了HK1的棕榈酰化，使得HK1改变到质膜并依据lEVs的代谢。而肝星状组织从何而来的lEV HK1要能被HCC组织劫持来使得糖酵解重编程学习和肝癌的未来发展阶段。然而，科学探讨得知小原子有机物PDNPA靶向疗法Nur77以缓和TGF-β成脂型的HK1的代谢，得以有效性减慢肝癌发病率。

补充知识：

肝星状上皮上皮血細胞系（Hepatic stellate cells，HSCs）大部分直接参与肝胀等人造植物合成人造化学纤维化，然后与肝上皮上皮血細胞系癌（HCC）的密切关联合作[1-2]。大都数HCC病列是在非常严重的肝胀等人造植物合成人造化学纤维化或肝软化的前提发放生的。促人造植物合成人造化学纤维化上皮上皮血細胞系血細胞因子TGF-β在發展和组识稳定的期间中的调节着种种的期间，在人造植物合成人造化学纤维化的肝胀等中突出增添以修改密码肝星状上皮上皮血細胞系[3]。监床数据库提示，纯化的肝星状上皮上皮血細胞系与HCC朋友的生存率不佳关以，后以各种各样形式的功效HCC的發展[4-5]。胞外囊泡（EVs）在肺部肿癌微生活环境的上皮上皮血細胞系间沟通交流中表现着主要的功效，能以为早HCC珍断的生物体图标物[6-7]。研究分析EV介导的HCC上皮上皮血細胞系和肝星状上皮上皮血細胞系中间的能够 的功效现已进1步促使监床医治。糖酵解重编写程序也是肝胀等人造植物合成人造化学纤维化的一家更非常必要症状[8]。Hexokinase（HK）是糖酵解的更非常必要限速酶之1，对红提葡糖的利于至关更非常必要。这几天，HK1被认同都可以促使肺部肿癌的消化吸收重编写程序[9]，但是HK1在HCC重大突破中的用途尚不明确责任。 符合资料[1]Duran, A. et al. p62/SQSTM1 by binding to vitamin D receptor inhibits hepatic stellate cell activity, fibrosis, and liver cancer. Cancer Cell 30, 595–609 (2016).[2]Yoshimoto, S. et al. Obesity-induced gut microbial metabolite promotes liver cancer through senescence secretome. Nature 499, 97–101 (2013).[3]Liu, X., Hu, H. & Yin, J. Q. Therapeutic strategies against TGF-β signaling pathway in hepatic fibrosis. Liver Int. 26, 8–22 (2006).[4]Han, S. et al. Activated hepatic stellate cells promote hepatocellular carcinoma cell migration and invasion via the activation of FAK-MMP9 signaling. Oncol. Rep. 31, 641–648 (2014).[5]Lin, N. et al. Activated hepatic stellate cells promote angiogenesis in hepatocellular carcinoma by secreting angiopoietin-1. J. Cell. Biochem. 121, 1441–1451 (2020).[6]Ge, Y. et al. Hepatocellular carcinoma-derived exosomes in organotropic metastasis, recurrence and early diagnosis application. Cancer Lett. 477, 41–48 (2020).[7]Li, X. et al. The significance of exosomes in the development and treatment of hepatocellular carcinoma. Mol. Cancer 19, 1 (2020).[8]Mejias, M. et al. CPEB4 increases expression of PFKFB3 to induce glycolysis and activate mouse and human hepatic stellate cells, promoting liver fibrosis. Gastroenterology 159, 273–288 (2020).[9]Amendola, C. R. et al. KRAS4A directly regulates hexokinase 1. Nature 576, 482–486 (2019).