恶性恶性淋巴癌症转入是致使肠癌意外死亡的一般的原因，在转入性脏器中会让恶性恶性淋巴癌症定植有两种携手控制关键因素，内部系可延展性和免役检测漏掉，会让恶性恶性淋巴癌症内部系在免役检测抑止微氛围中，与免役检测内部系与基本材料内部系双方使用，可以恶性恶性淋巴癌症内部系出现并患得患失免役检测体统的控制。结肠道癌是最易见的化解道恶性恶性淋巴癌症，其肝转入率较高，且愈后不合理。

近两余载来，现在靶向缓解缓解的转型，一些中晚期癌病复发爱美者的继发性拥有强势缓和，但结阑尾癌爱美者收效很少。血清酶成功激活多巴胺多巴胺受体2(PAR2)是G血清偶联多巴胺多巴胺受体家族网的骨干力量，其与更改性结阑尾癌的发现密切联系关联，要能资料癌病复发干神经神经元的自行升级更新并有助于癌神经神经元更改。或许，PAR2在调接癌肿微环境中的的功效还知之很少。

2021年4月1日，华人临床科学课院良性肿瘤大医院汪红英精英团队在Cancer Letter半月刊提出名为的经典文章。该研究分析发掘蛋白质酶滋养多巴胺受体2(PAR2)信息能够平稳线粒体膜，在结人体肠癌肝转让具体步骤中能够IFN-β调免役微室内环境，而PAR2控中药药品和免役体检点控中药药品(ICB)的携手效用为转让性结人体肠癌诊疗带来了内在的的诊疗手段。

该研究使用了来自集萃ob电竞官网入口 的Ifnar1-KO(Strain NO. T005534)小鼠

研发微商团队一开始相对比较了免疫细胞力力神经肿瘤人体细胞功能键通常与弊病小鼠肺部肿瘤神经肿瘤人体细胞的转到意识，得知相比于免疫细胞力力神经肿瘤人体细胞弊病小鼠，敲低PAR2可可观减低免疫细胞力力神经肿瘤人体细胞通常小鼠中结肠道癌神经肿瘤人体细胞的转到规模，且肝脏等中CD8 T神经肿瘤人体细胞与IFNγ总体水平可观身高。表述PAR2预警依据Ⅰ型IFN预警信号通路改善转到部位中的免疫细胞力力神经肿瘤人体细胞微大环境。

图1 PAR2采用I型干忧素数据信息信号通路介导肠道肠道癌的肝转入

由于PAR2信号在结直肠癌细胞中被自分泌信号激活，研究团队在不同的结直肠癌细胞中分别敲低PAR2并进行转录组测序，发现Ⅰ型IFN信号通路中的基因表达水平均上调，其中IFN-β表达增加，STAT磷酸化水平增加，TBK-1与IRF3被激活，若敲低STING或RIG-1则能够部分逆转这一上调。这些结果表明，PAR2缺失通过cGAS/STING和RIG-1信号通路上调IFN-β并激活Ⅰ型IFN信号转导。

图2 PAR2缺少提高I型IFN信息径路

线粒体DNA在胞质中的积累能够激活cGAS/STING和RIG-1通路。研究团队此前发现PAR2能够稳定线粒体凋亡通路中的Bcl-xL，通过检测敲低PAR2细胞中的线粒体形态和膜电位，发现PAR2缺失会破坏结直肠癌细胞的线粒体稳态。此外，研究团队使用扎西他滨处理线粒体DNA缺失细胞Rho⁰后发现，敲低PAR2无法上调Ifnb1的表达。这些发现表明，PAR2缺失会增加线粒体DNA的胞质积累，引起结直肠癌中Ifnb1的上调。

图3 PAR2异常激发线粒体核酸外泄

线粒体通透性转换孔(mPTP)是一种位于线粒体内膜与外膜之间的蛋白复合物，是核酸外排的非特异性通道。研究团队发现在PAR2缺陷细胞内BAK和BAX的表达与线粒体定位显著增加，而回补Bcl-xL后能够逆转PAR2缺失引起的Ifnb1上调，消除T细胞活化，表明PAR2通过Bcl-xL调节线粒体膜通透性，最终影响CD8 T细胞的活化。

图4 PAR2经由Bcl-xL房产调控线粒体膜南北通透性

在结直肠癌细胞中抑制PAR2能够招募更多的CD8 T细胞至转移器官，这些细胞能够表达活化及免疫抑制标志物在小鼠肝转移瘤的肿瘤细胞内高表达。研究团队利用PAR2抑制剂与抗PD-L1抗体联合处理结直肠癌肝转移小鼠，发现小鼠肝脏中的转移病灶显著减少，且CD8 T细胞的百分比显著增加，表明PAR2抑制剂和免疫检查点抑制剂对结直肠癌的肝转移有协同作用。

图5 PAR2缓和剂添加ICD治療的敏理想化性

综上所述，研究团队证明了在结直肠癌细胞中高度表达的PAR2通过抑制Ⅰ型IFN通路以形成免疫抑制微环境。癌细胞中的PAR2信号缺失降低了Bcl-xL的表达，增加线粒体膜通透性，使得线粒体DNA在胞质中积累，并诱导I型IFN信号转导，从而引发抗肿瘤免疫。进一步地，研究者通过小鼠体内给药实验，证明了PAR2抑制剂与免疫检查点抑制剂存在协同作用，能够进一步抑制结直肠癌的转移，为晚期结直肠癌患者的治疗提供了一种新策略。