小身材，大能量——肥厚型心肌病小鼠模型助力药物开发
肥厚型心肌病（HCM）最常见的心肌病，患病率在1/200-1/500[1,2]，其主要特征是心室壁增厚、心脏功能下降，引发进行性呼吸困难、心绞痛、心力衰竭、心房颤动和最可怕的心源性猝死。当前的治疗方法可以改善部分患者的症状，但它们并没有解决潜在的疾病病理生理学问题。这种未满足的临床需求迫切需要新的治疗手段可以从病理机制层面改善心肌细胞的舒张缺陷功能从而治疗HCM。HCM同样是最常见的遗传性心脏病，大约55%的HCM与基因突变相关，其中最常见的突变均发生在肌节蛋白和相关肌丝蛋白基因中。Mybpc3和Myh7是HCM中突变率最*高的两个蛋白，两者突变率之和几乎占比70%因基因突变导致的HCM[3,4]。着眼于肌节蛋白新型治疗方法为治愈HCM带来了新的希望。
图1 区别心室病内型及总额
Trends Mol Med . 2019 Sep;25(9):775-790.
集萃ob电竞官网入口 设汁融合了Mybpc3基因遗传敲除和Myh6 R404Q点基因变异小鼠，试图摸拟全人类HCM的犯病原则以此有所帮助药剂药学护理前开发向药学护理的转变。Mybpc3 KO偏心性肥厚型心肌病小鼠模型
Mybpc3的实用职能欠缺或表达出达不到常有于人们的HCM。Mybpc3敲除仿真模拟了人们的Mybpc3的实用职能欠缺。Mybpc3 KO小鼠在花季青春发育期前就表现形式出了偏轴性肥厚性心肌病的特色。动心超声清洗展现，Mybpc3 KO小鼠心血管左心室扩涨，板材厚度增多，抽缩实用职能偏态减少。
图2 左图为喜欢你超音波B传统的模式图形；右图为M传统的模式喜欢你超音波指标英文。
心电探测看到，Mybpc3敲除致心律紊乱，有愿室电极电位传导电流阻滞，如Long - QT、Q波振动幅度加大、ST波举高等结构特征。
图3 Mybpc3小鼠ECG主要表现出ST波垫高的表型。
Myh6 R404Q 向心性肥厚型心肌病小鼠模型
Myh7 R403Q通常于我们人类HCM，该变动减退了Myh6和Mybpc3的亲和技能[5]。为虚拟仿真临床护理Myh7 R403Q变动的方式，鼠源Myh6第404位碳水化合物位点将精氨酸被变动为谷氨酰胺，这是因为Myh6在小鼠心脏，十分重要人与人源Myh7功能性相拟且碳水化合物回文序列位相对高度同源。
图4 人间Myh7和小鼠Myh6 基因突变位点周碳水化合物队列；
猿类R403突变率后相关系数消减Myh7和Mybpc3 C末相对定位亲和实力。
Sci Adv. 2020 Apr; 6(14): eaax0069.
图5 ;左图为一见钟情超声心动图检查B玩法切换图形；右图为M玩法切换一见钟情超声心动图检查统计指标。
图6 左图为HE印染；右图为Masson印染。
图7 MYK-461给药后查重左室短轴收宿率。
综上，集萃ob电竞官网入口 根据HCM的临床特点，靶向两个HCM突变率最*高的肌节蛋白基因，构建了两种表型的肥厚型心肌病小鼠模型。这些模型模拟了不同人类HCM的特点，具备助力药物临床前研发向临床的转化的潜力。
参考文献：
1.Semsarian C, Ingles J, Maron MS, et al. New perspectives on the prevalence of hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2015;65:1249-54. 10.1016/j.jacc.2015.01.019