小身材，大能量——肥厚型心肌病小鼠模型助力药物开发
肥厚型心肌病（HCM）最常见的心肌病，患病率在1/200-1/500[1,2]，其主要特征是心室壁增厚、心脏功能下降，引发进行性呼吸困难、心绞痛、心力衰竭、心房颤动和最可怕的心源性猝死。当前的治疗方法可以改善部分患者的症状，但它们并没有解决潜在的疾病病理生理学问题。这种未满足的临床需求迫切需要新的治疗手段可以从病理机制层面改善心肌细胞的舒张缺陷功能从而治疗HCM。HCM同样是最常见的遗传性心脏病，大约55%的HCM与基因突变相关，其中最常见的突变均发生在肌节蛋白和相关肌丝蛋白基因中。Mybpc3和Myh7是HCM中突变率最*高的两个蛋白，两者突变率之和几乎占比70%因基因突变导致的HCM[3,4]。着眼于肌节蛋白新型治疗方法为治愈HCM带来了新的希望。
图1 与众不同大脑病类型、及比重
Trends Mol Med . 2019 Sep;25(9):775-790.
集萃ob电竞官网入口 设计方案营造了Mybpc3染色体敲除和Myh6 R404Q点变动小鼠，试图虚拟仿真人类进化HCM的能够引起病发的策略故而促进口服药物临床实践检验前研发部门向临床实践检验的转化成。Mybpc3 KO偏心性肥厚型心肌病小鼠模型
Mybpc3的功用缺少或表明不足之处典型于社会HCM。Mybpc3敲除模拟仿真了社会Mybpc3的功用缺少。Mybpc3 KO小鼠在年少期前就症状出了剪力性肥厚性心肌病的特性。喜欢你超音波出现，Mybpc3 KO小鼠灵魂左心室增长，强度加入，回缩功用取得急剧下降。
图2 左图为动情彩超B格局彩色图像；右图为M格局动情彩超技术指标。
体检心电图探测出现 ，Mybpc3敲除致心律紊乱，用心室电极电位牵张反射阻滞，如Long - QT、Q波震幅加大、ST波举高等优缺点。
图3 Mybpc3小鼠ECG表現出ST波垫高的表型。
Myh6 R404Q 向心性肥厚型心肌病小鼠模型
Myh7 R403Q一般于我们HCM，该基因变异减小了Myh6和Mybpc3的亲和水平[5]。为模拟仿真临床研究Myh7 R403Q基因变异形势，鼠源Myh6第404位氨基位点将精氨酸被基因变异为谷氨酰胺，因Myh6在小鼠肝脏与他人源Myh7实用功能相近且氨基编码序列位角度同源。
图4 人類Myh7和小鼠Myh6 突变的位点周圍有机酸回文序列；
全人类R403基因变异后明显缩减Myh7和Mybpc3 C末端亲和能力素质。
Sci Adv. 2020 Apr; 6(14): eaax0069.
图5 左图为喜爱超声清洗检查B摸式数字图像；右图为M摸式喜爱超声清洗检查标准。
图6 左图为HE固色；右图为Masson固色。
图7 MYK-461给药后检测工具左室短轴内缩率。
综上，集萃ob电竞官网入口 根据HCM的临床特点，靶向两个HCM突变率最*高的肌节蛋白基因，构建了两种表型的肥厚型心肌病小鼠模型。这些模型模拟了不同人类HCM的特点，具备助力药物临床前研发向临床的转化的潜力。
参考文献：
1.Semsarian C, Ingles J, Maron MS, et al. New perspectives on the prevalence of hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2015;65:1249-54. 10.1016/j.jacc.2015.01.019