2024年6月，山东大学基础医学院高成江教授团队在国际著名期刊Cell Reports上发表了题为“Stress granule-localized USP8 potentiates cGAS-mediated type I interferonopathies through deubiquitination of DDX3X”的研究论文，研究揭示了无膜细胞器应激颗粒调控cGAS相分离及I型干扰素疾病的新机制，该研究使用了来自集萃ob电竞官网入口 自主产权的。

Ⅰ型干拢素病就是种由Ⅰ型干拢素过激生产诱发的自我免役系统肠道肠道疾病症状，会激发功能紊乱性真菌感染或聚集损害。多类类型、的Ⅰ型干拢素病是仍然内源性核酸的出错积淀，与宏病毒DNA似的，线粒体、生殖细胞核膜核漏洞或降解塑料故障会诱发生殖细胞核膜核质中的出错dsDNA会被环GMP-AMP自动合成酶（cGAS）辨识。这些辨识会引起cGAS的激发，生产第二点信使环 GMP-AMP (cGAMP)，并激发河流下游兼容性测试核蛋白干拢素基因组敏感器 (STING)，结果诱发I型干拢素和促炎生殖细胞核膜核成分的生产。长期以来cGAS-STING 警报在自我免役系统肠道肠道疾病症状中的决定性的作用，对其实行要严格政策调控对于那些确保生殖细胞核膜核免役系统和平至关决定性。以至于，以cGAS-STING警报为靶点是制疗相应的自我免役系统肠道肠道疾病症状的另一种更具浩瀚未来的战略。

图1：小文章小结图

在本项探索中，探索师先挑选了在dsDNA有趣下的确定于应激性反应顆粒的去泛素化酶，从根本上在巨噬生殖细胞核敲低或敲除确定于应激性反应顆粒的去泛素化酶，看见USP8敲低或敲除可正相关缩短dsDNA引发的I型侵扰素和炎性生殖细胞核成分的产生了，此最终结果表明USP8对cGAS-STING网络移动信号通道碱化至关非常重要。那么的，USP8这是怎么样去管控cGAS-STING网络移动信号通道呢？探索管理团队依据体內和体内试验看见，USP8需要可以淡化会cGAS聚集体的养成。另一个这问题USP8依据可以淡化会DDX3X具有无章节构域（IDR）的K27连接方式的泛素链的去泛素化，激发DDX3X的相提取专业业务能力；另另一个这问题DDX3X与cGAS依照可以淡化会cGAS聚集体养成及碱化，对cGAS的可以淡化会职能根据于其自我相提取专业业务能力。

Trex1是种DNase，主要负责分解内部核质中的DNA。TREX1 不足会促使DNA的积聚，而DNA的积聚会不断的激刺 cGAS-STING 信号通道，cGAS-STING 信号通道的过重重置以求又会导致患有的自我天然免疫内部性患病。那USP8可否有效改善内部核中过多DNA导致的自我天然免疫内部反映呢？

在体内实验中，自身免疫性疾病模型Trex1 KO小鼠的心脏、脾脏出现肿大，血清中炎性细胞因子IL-6、TNF-α、ALT和AST升高，肝脏、心脏出现病理炎症。这些系统性全身炎症主要源于cGAS的活化。本研究发现使用USP8酶活特异性抑制剂DUB-IN-2，可有效改善Trex1缺失小鼠的病理炎症和自身免疫表型。系统性红斑狼疮（SLE）数据库显示USP8与SLE发病正向相关，使用DUB-IN-2可缓解SLE病人PBMC细胞分泌的炎性因子。

图2：Inhibition of USP8 ameliorates cGAS-mediated autoimmune diseases

本研究首次揭示USP8定位于应激颗粒并调控DDX3X泛素化促进其相分离，进一步促进cGAS-STING信号通路活化。同时，本研究发现靶向USP8的小分子抑制剂DUB-IN-2通过干扰cGAS的激活缓解Trex1 KO小鼠模型的自身免疫炎症反应。因此，开发安全有效的USP8抑制剂可能成为治疗I型干扰素疾病的新药物。

以上引用内容，均已得到第一作者许可

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